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Die Sammlung umfasst über 12.000 Objekte mit besonderem Augenmerk auf der Renaissance, dem Barock sowie asiatischer und amerikanischer Kunst, und ist in einem Gebäude im Balboa Park untergebracht. Die aufwendige Fassade im Plateresk-Stil ist vom Eingangsbereich der Universität im spanischen Salamanca inspiriert. Gezeigt werden Meister des spanischen Barock wie Murillo, Ribera, Velázquez, Zurbarán und El Greco; Nachbildungen von Donatellos St. Georg und Michelangelos David; Wappenkunst aus Spanien, Amerika, Kalifornien und San Diego. Arbeiten mexikanischer Künstler wie Diego Rivera und Rufino Tamayo; amerikanische Maler wie Georgia O'Keeffe ("White Trumpet Flower", 1932), Mary Cassatt, Thomas Eakins, George Inness und Eastman Johnson; außerdem die französischen Maler Monet, Degas, Matisse und Pissarro sowie der Belgier Magritte. Ein Großteil der europäischen Sammlung ist im zweiten Stock untergebracht. Besonders sehenswert ist die "Krönung der Jungfrau" von Luca Signorelli aus dem Jahr 1508. Im gleichen Stockwerk sind auch Sonderausstellungen zeitgenössischer Kunst zu sehen. Die Sammlungen asiatischer Kunst umfassen ein Paar Shinto-Wächter-Skulpturen aus dem frühen 16. Jh., eine Rüstung von Myochin Morisuke von 1578 sowie zwei Statuen der Gottheit Kwan Yin aus der Sung Dynastie (960 - 1279). Neben dem Hauptgebäude gibt es einen Skulpturengarten mit Arbeiten von Henry Moore, Alexander Calder und Joan Miró.